胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且侵袭性最强的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，5年生存率仅约6%。临床上虽采用最大安全范围手术切除联合药物化疗或放疗，但因肿瘤高度浸润性生长，手术难以完全清除残留肿瘤细胞。术后辅助治疗需延迟约14天以待伤口愈合，形成治疗空窗期。在此期间，残留肿瘤细胞迅速增殖，同时术后微环境由早期炎症状态快速转向免疫抑制，显著促进肿瘤复发。因此，GBM术后复发是残留肿瘤细胞快速增殖与免疫微环境动态变化共同作用的结果，针对这一时间依赖性病理过程构建精准干预策略具有重要意义。

近日，中国药科大学周建平教授、丁杨教授、张华清研究员团队在期刊《Nature Communications》上发表了最新研究成果“Time-staggered chemo-immunotherapy via engineered nanofiber resists postoperative dynamic immunosuppression in glioblastoma”。该团队针对胶质母细胞瘤术后的时间依赖性病理特征，设计了一种核-壳结构时序控释型纳米纤维植入系统（DOX/BLZ945-CNF）。以聚乙烯醇/丝素蛋白（PVA/SF）为壳层荷载阿霉素（DOX），聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为核层荷载集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂BLZ945。通过结构调控，实现DOX在术后3天内快速释放（>80%），BLZ945自第2天起持续释放。该时序释放模式与术后肿瘤增殖及免疫演变高度匹配。

图1：工程化纳米纤维设计与作用机制示意图。a）GBM术后复发动态过程；b）同轴静电纺丝法制备DOX/BLZ945-CNF；c）时序性药物释放诱导肿瘤细胞死亡与免疫调控级联反应

图2：胶质母细胞瘤术后快速再生与动态免疫抑制过程解析及DOX/BLZ945-CNF的制备。 a-h）胶质母细胞瘤术后快速再生与动态免疫抑制过程；i-m）纳米纤维形貌及不同配方下的药物释放曲线

利用同轴静电纺丝技术制备工程化纳米纤维DOX/BLZ945-CNF。扫描电子显微镜（SEM）及受激发射损耗显微镜（STED）结果证实纳米纤维具有均一形貌及稳定核-壳结构（图2i）。通过优化PVA/SF比例和PLGA组成，实现DOX在术后3天内快速释放（释放量超过80%），而BLZ945自术后第2天起持续释放并维持约18 d（图2j-m），该时序化药物释放模式与术后肿瘤细胞增殖及免疫微环境演变过程高度匹配。

图3：工程化纳米纤维DOX/BLZ945-CNF体外诱导动态免疫反应及其机制

体外实验显示（图3），DOX/BLZ945-CNF可有效诱导GL261细胞发生免疫原性细胞死亡，钙网蛋白（CRT）外翻率接近70%，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放显著升高。同时，BLZ945通过抑制CSF1R信号通路调控巨噬细胞相关功能程序，降低白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）分泌，并上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α），同时提高SOCS3/SOCS1比值，从而促进抗肿瘤免疫反应的建立。

图4：工程化纳米纤维DOX/BLZ945-CNF体内高度抑制胶质瘤术后复发

图5：工程化纳米纤维DOX/BLZ945-CNF体内动态免疫调节效果与机制

在GBM原位手术切除模型中，DOX/BLZ945-CNF展现出显著抗复发疗效。肿瘤生物发光信号显著降低，T2W-MRI显示肿瘤体积仅为对照组的10.41%，中位生存期大幅延长，且无明显系统毒性（图4）。机制上，该体系显著增强免疫细胞浸润，抑制促肿瘤巨噬细胞，增加CD4+和CD8+ T细胞应答（分别提高3.77倍和4.31倍），并降低Treg比例（图5）。

图6：工程化DOX/BLZ945-CNF建立体内持久抗肿瘤免疫记忆

在肿瘤二次接种实验中，治疗组长期生存率约80%，几乎未观察到二次肿瘤形成。同时显著促进Tcm和Tem记忆T细胞生成，并在再刺激条件下诱导高水平IFN-γ分泌，成功建立持久抗肿瘤免疫记忆（图6）。

本研究基于GBM术后动态免疫病理特征，开发了时序化药物释放的纳米纤维植入系统，通过精准匹配肿瘤细胞杀伤与免疫调控过程，有效抑制术后复发并建立长期免疫记忆。该策略为术后肿瘤精准干预提供了重要理论依据和转化潜力。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75065-x

人物简介：

周建平，中国药科大学二级教授，江苏省教学名师，享受国务院特殊津贴。任国家药典委执行委员，江苏省药学会药剂专委会和南京药学会药剂与药理专委会主任委员。研究方向为药物新制剂、新剂型和新技术。主持国家重大新药创制1项、国家重点科技攻关5项、国家自然科学基金7项等，承担20余项横向及产业化转化项目等，获新药证书5本。已授权发明专利50余项，发表SCI科研论文200余篇（H-index 49），主编出版教材和专著9部，自2014年连续11年入选SCOPUS中国高被引学者榜单。获江苏省科技技术奖、国家优秀教学成果奖等16项省部级以上教学科研奖。

丁杨，中国药科大学教授、博士生导师、药剂系主任，入选国家高层次青年人才，获江苏省杰青基金等。主要从事微粒制剂研发与产业化、创新制剂智能制造的基础和应用研究。近年来以第一/通讯作者在PNAS、Nat Commun、Sci Adv、Matter等期刊发表SCI论文80余篇，主持40余项国家/部委及横向开发项目，授权专利20余项，完成2项制剂关键技术转化。参与国家药典委药品标准提高相关指导原则制修订工作。获教育部高校科研优秀成果技术发明一等奖、江苏省科学技术二等奖、中国药学会青年药剂学奖等，兼任中国药学会工业药剂专委会委员、药剂专委会青年委员，江苏省药剂专委会委员，以及“AJPS”“中国医药工业杂志”等期刊编委。

张华清，中国药科大学研究员，国家级药学实验中心副主任。入选中国科协青年人才托举工程，主持国家自然科学基金等10余项科研项目。研究聚焦天然活性微粒疾病调控和修复功效，重点关注中枢系统疾病的病变机制和治疗策略。以第一/通讯作者在PNAS、Advanced Materials、ACS Nano、Advanced Science、Nature Communications等期刊发表SCI论文20余篇，授权发明专利多项，并与企业共建鼻脑靶向递药技术联合实验室，推动相关创新制剂研发与成果转化。兼任首届南京市青年科技工作者协会会员，Asian Journal of Pharmaceutical Sciences、Exploration，Pharmaceutical Science Advances和《中国药科大学学报》等期刊青年编委。