DOI:10.1016/j.jconrel.2020.11.036

近年来，电纺微/纳米纤维膜（EFMs）作为局部药物递送系统已得到了广泛的研究。可以将多种药物同时掺入一种EFM中，以产生协同效应，减少副作用，从而在组织再生和术后预防粘连的复杂生理过程中发挥各自的效用。由于静电纺丝技术的多功能性，可以通过调节EFMs的结构和药物的位置来实现多种药物的缓释和程序化释放行为。本文概述了基于静电纺丝的多种药物掺入方法。尤其讨论了每种药物掺入技术的优缺点，控制药物释放的方法以及一种药物释放对另一种药物释放的影响。然后全面综述了多药负载EFMs在再生医学中的应用，包括伤口愈合、骨再生、血管组织工程、神经再生、牙周再生和预防粘连等方面。最后，讨论了多药负载EFMs研究的未来前景和挑战。

图1.通过二级载体静电纺丝制备的多种药物负载EFMs的示意图。（A）ALN@MSNs制备和静电纺丝工艺的示意图。（B）通过二级载体静电纺丝制备姜黄素胶束/DOX负载EFMs的示意图。（C）显示PLGA/DOX@MSNs和HCPT@HANPs EFMs的制备示意图。

图2.通过同轴静电纺丝制备多种药物负载EFMs的一些代表性研究。（A）1）包含NAR和MNA的同轴电纺PLGA/PVP纤维的形态。2）从核-壳纤维中累积释放NAR和MNA。（B）1）显示了包含苯妥英钠和溶菌酶的核-壳纤维的制备过程示意图。右边的图显示了纳米纤维在PBS中浸泡前后的微观形态。2）核-壳纤维中溶菌酶和苯妥英钠的累积释放。（C）1）FGF18负载MBNs以及含有FGF18负载MBNs和FGF2的核-壳纤维的制备示意图。2）含或不含MBNs的核-壳纤维中细胞色素C的累积释放。（D）1）由含肝素的芯层和含丹酚酸B-MSNs的鞘层组成的芯-鞘纳米纤维的制备步骤示意图。2）丹酚酸B和肝素从EFMs中的累积释放曲线。

图3.通过乳液静电纺丝制备的代表性多药负载EFMs。（A）1）含有肝素和VEGF的PLCL EFMs中肝素的释放曲线。2）含有肝素和VEGF的PLCL EFMs中VEGF的释放曲线。（B）1）通过乳液静电纺丝制备HCPT和TP共负载EFMs的示意图，以及TP和HCPT对抗肝癌的协同机制。2）HCPT的累积释放。3）TP的累积释放。

图4.通过连续静电纺丝制备的多种药物负载EFMs的组成和释放行为。（A）具有二氯乙酸钠和奥沙利铂可编程释放的双重药物负载多层EFMs的示意图。（B）二氯乙酸钠和奥沙利铂的释放行为。

图5.通过其他载药方式制备的多药负载EFMs的示意图和释放曲线。（A）1）通过二级载体静电纺丝和共静电纺丝的组合制备四种生长因子负载EFMs的示意图。2）各种生长因子的累积释放。（B）1）通过共混静电纺丝和原位组装制备的双重载药核壳纳米纤维的示意图。2）纳米纤维中双氯芬酸钠盐的累积释放。（C）1）通过同轴静电纺丝和LBL制备BMP-2和CTGF负载（SF/PCL）1:5/PVA-LBL20纤维的示意图。2）（SF/PCL）1:5/PVA-LBL20 EFM中CTGF和BMP-2的累积释放。

图6.多种药物负载EFMs在伤口愈合中的应用。（A）1）制备bFGF负载和EGF表面固定纳米纤维的示意图。2）bFGF和EGF的释放。（B）1）制备含TGF-β1和抗生素的纳米纤维以及促进伤口愈合和减轻感染的模块化系统示意图。2，3）带有或不带有多肽基嵌段共聚物胶束（BCM）的克林霉素负载PCL/胶原EFMs的抑制区图像。

图7.多种药物负载EFMs用于骨骼再生的示例。（A）1）PCL/聚（3-羟基丁酸酯）和聚（3-羟基丁酸酯）-聚苯胺支架的制备以及聚合物和杂化胶囊的制备示意图。2）在特定培养时间的ALP活性。（B）1）含有不同成分的EFMs对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性。2）特定培养时期的ALP活性。

图8.用于血管组织工程的代表性多药负载EFMs。（A）1，2）包含VEGF和PDGF的双层EFMs的外观和横截面。3）PDGF的累积释放。4）VSMCs在不同样品上的增殖。5）在EFMs上培养6天后VSMCs的形态。（B）含有miRNA-126和miRNA-145的三层血管移植物的制备示意图。（C）1）丁香酚负载EFMs对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。2）VECs在不同培养时间的增殖情况。

图9.用于神经再生的多种药物负载EFMs的制备和生物学活性。（A）用于坐骨神经再生的包含NGF和VEGF的核-壳纳米纤维的制备步骤。（B）培养不同时间后iPSCs-NCSCs的细胞活性。

图10.用于牙周再生的代表性多药负载EFMs。（A）1）PCL-OTC和PCL-OTC-ZnO EFM的OTC释放行为。2）对混合细菌的抗菌活性。（B）EFMs释放了两种药物来调节基质降解和骨吸收以促进牙周再生。

图11.用于预防粘连的多药负载EFMs的生物活性。（A）1、2、3）细胞在不同EFMs上的增殖和粘附。（B）1）渗透的3T3成纤维细胞的数量。2）渗透细胞在培养腔底部的粘附。