DOI: 10.1002/adfm.202004851

乳腺癌术后复发和转移的高发生率严重影响患者的生存。而且，由于传统的植入式装置无法控制多种药物的释放，因此如何防止术后复发和转移仍然是一个巨大的挑战。在本研究中，开发了一种具有时间编程药物释放功能的植入式分层结构超细纤维装置，用于乳腺癌术后局部辅助化疗。该结构是通过同轴静电纺丝技术在纤维基质内部形成周期性排列的腔室而获得的。这些腔室中的盐酸阿霉素迅速释放，杀死残留的肿瘤细胞以防止肿瘤复发。而纤维基质中的基质金属蛋白酶2（MMP-2）抑制剂双硫仑则持续释放，抑制肿瘤侵袭以防止其转移。手术切除肿瘤后植入荷瘤小鼠体内的纤维装置显示出良好的治疗效果，可以防止肿瘤复发和转移。通过II型胶原免疫荧光分析对肿瘤侵袭机制的研究表明，MMP-2活性的降低在该过程中起关键作用。

图1.PEG Mw对纤维形态的影响。a）CLSM图像。a1-a4中的纤维基质由PLA组成，并用香豆素6染色（绿色）。纤维腔室分别由a1-a4中的PEG200、PEG400、PEG1000和PEG2000组成。b）相应的SEM图像。c）纤维直径、腔室体积和腔室间距的统计结果。

图2.PEG Mw对药物释放行为的影响。在PBS（pH7.4，37℃）中，a）DOX·HCl和b）DSF在不同载药纤维装置中的释放行为。c）浸入PBS（pH7.4，37℃）24h后的纤维样品的荧光图像。d）释放42天后纤维装置的SEM图像。（*P<0.05和**P<0.01）。

图3.体外抗肿瘤作用。a）与纤维装置共孵育1天、4天和7天的4T1细胞的荧光图像和b）相应的细胞活力。c）DOX·HCl和d）DSF在介质（37℃，5％CO2）中的释放行为。e）评估纤维装置在体外对乳腺癌细胞再生和复发的抑制作用的示意图。f）与纤维装置共孵育的4T1细胞的相对活力和g）荧光图像。（*P<0.05和**P<0.01）。

图4.体外抗侵袭作用。a）体外抑制肿瘤细胞侵袭的示意图。b）用来自不同纤维装置的释放介质处理后，肿瘤细胞对明胶水凝胶的浸润深度和断层图像（肿瘤细胞用钙黄绿素染色）。d）肿瘤细胞侵入基质胶涂覆Transwell小室的示意图。e）用纤维装置的释放介质处理后浸润细胞的比例。f）Transwell小室底层肿瘤细胞的荧光图像。（*P<0.05和**P<0.01）。

图5.体内抗肿瘤复发和转移抑制分析。a）荷瘤小鼠减瘤手术和植入纤维装置的治疗方案。b）4T1-Luc荷瘤小鼠在不同时间的原位肿瘤图像和肺转移图像。在第42天处死小鼠后离体获取肺转移荧光图像。c）原位肿瘤和肺转移瘤的平均荧光强度。（*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001）。

图6.体内抗复发和转移作用。a）手术后42天内肿瘤体积的变化。b）切除的肿瘤的照片。c）42天之内小鼠的体重变化和d）存活率。e）肿瘤组织的H＆E、TUNEL和Ki67分析以及副肿瘤组织的H＆E和II型胶原免疫荧光分析。f）第42天切除的肺部照片（肺结节用红色箭头标记）。g）肉眼可见的肺结节数目。h）第42天肺的代表性H＆E染色切片。i）肺结节面积的统计数据。（*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001）。