DOI:10.1016/j.jconrel.2020.08.032
毫无疑问，薄膜是近年来用于阴道给药的所有药物形式中发展最为显著的。薄膜结合了凝胶和固体药物形式的优点，其多功能性在很大程度上取决于可用于其制备的多种聚合物。它们可能基于多种天然聚合物，也经常使用纤维素衍生物、聚乙烯醇或丙烯酸衍生物等。不同聚合物的组合以及增塑剂的加入使它们具有极强的通用性，可以满足一系列治疗需求。用于生产薄膜的技术也已经有了实质性的发展。尽管溶剂浇铸技术是迄今为止使用最广泛的制备技术，但也出现了其他选择，例如静电纺丝、模压挤出和3D打印。近年来，各研究小组提出了多种用于鉴定阴道膜特征的检测方法，这突出了初步评估和测定薄膜均匀性的重要性，除了测定它们的渗透性和亲水性/疏水性系数及其力学性能外，还应用了成像技术和热分析，尤其是对粘膜粘附性能的评估和对药物释放的控制。本文综述了阴道给药薄膜的开发和制备进展，并总结了阴道薄膜的当前临床应用。
图1.单层单聚合物膜（a），单层共混膜（b），双层膜（c）和多层膜（d）的结构。每种颜色代表不同的成分。共混膜将几种成分合并在同一层中（红色和白色）。双层和多层膜的示例显示了基于相同聚合物（红色）或不同聚合物（多色）制备的层的系统。
图2.使用75 mg Eudragit®S 100（ES100）（A）或150 mg Eudragit®S 100（B）和壳聚糖衍生物在100倍放大倍数下的逐层薄膜的横截面显微照片。
图3.堆叠膜（方法-1）和单片厚膜（方法-2）的制备方法示意图。
图4.pH响应阴道膜中的药物释放行为。深蓝色代表不受介质影响的薄膜。浅蓝色表示已根据其对介质的渗透性进行了改性的薄膜。红点代表药物分子；当将红点掺入薄膜中时，表示系统未主动释放的原理。
图5.非增塑膜（a），增塑膜（b）和过度增塑膜（c）中的相互作用。
图6.用溶剂浇铸法制膜的示意图。
图7.通过溶剂浇铸进行连续薄膜制备的系统图。
图8.通过电喷雾制备薄膜的示意图。
图9.通过压缩成型制备薄膜的示意图。
图10.用于阴道膜制备的热熔挤出工艺的示意图。然后将由挤出机系统（a）产生的薄膜转移到切割阶段（b），并使用切割模头（c）生成单个单位剂量（d），然后将其包装到铝箔袋（e）中。
图11.在两个薄膜之间掺入纳米颗粒以获得逐层载药薄膜的示意图。
图12.阴道膜产品的展示。（A）具有不同质地和厚度的薄膜。从左到右：纹理/薄，纹理/厚，平滑/薄。（B）不同大小和形状的薄膜。从左至右：5×5厘米，2.5×2.5厘米，2.5×5厘米，2.5×7.6厘米。（C）外观不同的薄膜。从左到右：透明，半透明和不透明。
图13.显微镜设置和水合测定配置。（A）定量相显微镜的实验原理图。（B）在时间t=0时腔内薄膜的几何形状，蓝色箭头表示侧向水流，开始水合作用。（C）直径为1毫米的薄膜样品的典型干涉图，其相位校准斜面在显微镜的视场（右边缘）中可见。
图14.电纺和浇铸的明胶、玉米醇溶蛋白和明胶/玉米醇溶蛋白（1:1，w/w）膜的水接触角测量值。
图15.Notario-Pérez提出的薄膜柔性分类的图形表示。
图16.伸长率测试（左）和穿刺测试（右）的图形表示，以表征薄膜的机械性能。
图17.通过SEM获得的含乙基纤维素/黄芪胶（EC/TG；左）和乙基纤维素/黄原胶（EC/XG；右）的薄膜图像。溶胀前后的薄膜横截面如上图所示。溶胀后的薄膜表面如下图所示。
图18.FITC共轭明胶/玉米醇溶蛋白薄膜（1:1，w/w）在水（B）和乙醇（C）中浸泡24小时之前（A）和之后的共聚焦显微镜图像；电纺明胶/玉米醇溶蛋白膜在水（E）和乙醇（F）中浸泡24小时之前（D）和之后的共聚焦显微镜图像。
图19.粘膜粘附停留时间测试（左）和粘膜粘附力测试（右）的图形表示。
图20.在克鲁斯假丝酵母培养物中，不含ECN（FIII，FVII，FXI）和负载ECN（FIV，FVIII，FXII）以及市售乳膏（CC）的薄膜产生的生长抑制圈。
图21.非人类灵长类动物宫颈阴道的阴道镜检查显示不含药物（安慰剂）或抗逆转录病毒肽RC-101（每片2 mg）的速溶膜没有不利影响。膜（27.5mm×33.5mm）包含PVA、PVP和甘油（6:0.12:3）。在插入薄膜前，插入时（时间0）以及插入薄膜30分钟和24小时后进行阴道镜检查，对代表性的猪尾猕猴的子宫颈阴道粘膜进行阴道镜检查。请注意，RC-101薄膜或安慰剂薄膜在所有时间点都没有发生粘膜畸变。
图22.猕猴模型中生物粘膜和速溶膜的组织保留和分布。带有蓝色染料的生物粘膜和速溶膜在猪尾猕猴阴道腔中的代表性阴道镜图像（红色星号表示该膜在阴道腔内的最后存在）。
图23.用S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）和GSNO膜处理后阴道血流的变化。（a）生理盐水（n=5），GSNO 1 mg（n=3），GSNO 2 mg（n=4），GSNO 3 mg（n=4），（*）表示相对于基线（aGSNO 1 mg，bGSNO 2 mg，cGSNO 3 mg），p<0.05。（b）GSNO 2 mg（n=4），空白薄膜（n=4），含1 mg GSNO的GSNO薄膜（n=3），含2 mg GSNO的GSNO薄膜（n=3）。所有数据均表示为平均值±平均值的标准误差。（*）表示相对于基线，p<0.05；†表示相对于空白膜，p<0.05。
