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浙江中医药大学开国银J. Control. Release:半乳糖基化壳聚糖修饰的醇质体与丝素蛋白纳米纤维的结合可用于经皮免疫
2020/8/10 10:22:29 易丝帮

DOI10.1016/j.jconrel.2020.07.047

与传统的口服或注射疫苗相比,经皮免疫(TCI)具有避免肝脏首过效应、依从性好和使用方便的优点。但是,皮肤角质层(SC)是限制抗原分子进入表皮以激活树突状细胞(DCs)的主要障碍。本研究通过层层自组装法制备了透明质酸(HA)和半乳糖基化壳聚糖(GC)修饰的醇质体(Eth-HA-GC)。Eth-HA-GC具有良好的稳定性,并且可以在体外被骨髓来源的树突状细胞(BMDCs)有效吞噬。卵清蛋白(OVA)负载Eth-HA-GC(OVA@Eth-HA-GC)可以促进BMDCs的CD80、CD86(DCs成熟相关标记分子)、TNF-α、IL-2和IL-6表达。随后,通过绿色静电纺丝法制备了一种新型的负载OVA@Eth-HA-GC的丝素蛋白(OVA@Eth-HA-GC/SF)纳米纤维垫。OVA@Eth-HA-GC/SF垫在体外表现出良好的透皮性能。用OVA@Eth-HA-GC/SF垫经皮给药可诱导血清中的抗OVA特异性IgG,并增加体内脾细胞的IFN-γ、IL-2和IL-6表达。此外,在小鼠模型中,使用OVA@Eth-HA-GC/SF垫明显抑制了EG7肿瘤的生长。这些结果表明,OVA@Eth-HA-GC/SF垫可以通过透皮给药有效刺激对OVA的免疫反应。总之,抗原@Eth-HA-GC/SF垫是一种很有前途的TCI系统。

 

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图1.使用Franz扩散池进行体外皮肤渗透测定的方案


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图2.Eths的红外光谱(a:HA;b:GC;c:Eth;d:Eth-HA;e:Eth-HA-GC)


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图3.Eth、Eth-HA和Eth-HA-GC的TEM图像(a,b,c),ζ电位(d)和直径(e)(a:Eth;b:Eth-HA;c:Eth-HA-GC)


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图4.DCs吞噬DiI标记Eth的共聚焦激光扫描显微镜图像


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图5.与不同载体共培养24小时后,BMDCs中FITC荧光信号的流式细胞术直方图(A)和百分比(B)(a:游离FITC-OVA;b:FITC-OVA@Eth;c:FITC-OVA@Eth-HA;d:FITC-OVA@Eth-HA-GC)


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图6.与OVA负载Eths共培养24小时后,BMDCs分泌的CD11c、CD80、CD86、TNF-α、IL-2和IL-6的水平。


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图7.不同SF贴片的SEM照片(左列),直径分布(中间列)和荧光显微照片(右列)(a:SF;b:OVA/SF;c:OVA@Eth/SF;d;OVA@Eth-HA/SF;e:OVA@Eth-HA-GC/SF;f:FITC-OVA/SF;g:FITC-OVA@Eth/SF;h:FITC-OVA@Eth-HA/SF;i:FITC-OVA@Eth-HA-GC/SF;a1、b1、c1、d1和e1分别指a、b、c、d和e的直径)


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图8.不同支架上的L929细胞的增殖和形态(A:细胞增殖;B:细胞的SEM图像;C:用若丹明标记的鬼笔环肽和DAPI染色的细胞,鬼笔环肽与F-肌动蛋白结合,使微丝染成红色,DAPI使核染成蓝色;a:盖玻片;b:SF;c:OVA@Eth/SF;d:OVA@Eth/SF;e:OVA@Eth-HA/SF;f:OVA@Eth-HA-GC/SF)


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图9.垫在体外的透皮性能(A:累积的透皮释放曲线;B:皮内药物保留;C:用不同垫治疗后的皮肤横断面;D:用不同垫治疗后的皮肤纵断面;以及a:FITC-OVA/SF;b:FITC-OVA@Eth/SF;c:FITC-OVA@Eth-HA/SF;d:FITC-OVA@Eth-HA-GC/SF;1:荧光照片;2:显微照片;3:荧光照片和显微照片的合并)


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图10.接受经皮免疫的小鼠血清OVA特异性IgG和脾细胞源性细胞因子(IFN-γ、IL-2和IL-6)的水平。


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图11.负载OVA的垫经皮免疫接种后第28天(B)的肿瘤生长曲线(A)和肿瘤照片(a:对照组;b:OVA/SF组;c:OVA@Eth/SF组;d:OVA@Eth-HA/SF组;e:OVA@Eth-HA-GC/SF组;*:与对照组相比有显著差异;#:与OVA/SF组相比有显著差异。


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