DOI:10.1016/j.msec.2020.111107

前列腺动脉栓塞术（PAE）是治疗良性前列腺增生症（BPH）的有效方法。为了提高治疗效果，一种策略是使用预负载5α-还原酶抑制剂的栓塞剂进行局部药物递送。在这项研究中，通过共静电纺丝技术将非那雄胺（FNS）封装到聚乙烯醇（PVA）纳米纤维中，然后进行热处理和低温研磨，将其转变为纳米纤维颗粒，作为载药栓塞剂。研究者发现FNS在PVA纳米纤维中均匀分布，并且制备的FNS/PVA纳米纤维颗粒的平均粒径为272μm。此外，对纳米纤维和药物的组成、热性能、溶胀率和水稳定性的研究表明，FNS在PVA纳米纤维中保持其结晶状态。热处理提高了纳米纤维的结晶度并使其具有水稳定性。FNS和PVA在高温（150℃）下均具有出色的热稳定性。此外，体外药物释放研究表明FNS可持续释放长达744小时。此外，细胞活力和血液相容性测定表明纳米纤维具有优异的细胞相容性并且没有溶血的迹象。更重要的是，在比格犬体内的PAE实验表明，与栓塞后1、3和6个月的交联PVA纳米纤维颗粒相比，交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒具有更高的栓塞疗效，并且前列腺体积（PV）明显降低（P＜0.05）。因此，这种载药PVA纳米纤维颗粒结合了物理栓塞和局部药物治疗。

图1.（a）制备FNS/PVA纳米纤维颗粒的示意图。（b）和（d）未经处理的PVA和FNS/PVA纳米纤维的FESEM图像（插图为TEM图像）。（c）和（e）PVA和FNS/PVA纳米纤维在150ºC下处理60分钟。（f）和（h）交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维颗粒的FESEM图像（插图TEM图像显示了超细结构）。（g）和（i）为（f）和（h）的相应粒度分布直方图。

图2.交联前后FNS、PVA和FNS/PVA纳米纤维的表征。（a-c）交联前后FNS、PVA和FNS/PVA纳米纤维的ATR-FTIR光谱、XRD图和TGA曲线。（d）交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维的XPS光谱以及相应的N 1s去卷积光谱（e）。（f）PBS中交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维的溶胀率随时间变化。数据表示为平均值±SD（n=5）。

图3.（a-d）纳米纤维在室温下浸入水中24小时后的FESEM表面形态：（a）非交联的PVA纳米纤维，（b）交联的PVA纳米纤维，（c）非交联的FNS/PVA纳米纤维，（d）交联的FNS/PVA纳米纤维。这些图中的插图显示了纳米纤维在浸入水中后相应的形态变化。

图4.交联的FNS/PVA纳米纤维中FNS的体外释放曲线（n=3）。插图显示了药物释放前后交联的FNS/PVA纳米纤维的FESEM图像。

图5.细胞活力和形态测定。（a）CCK-8分析在盖玻片、交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维上培养1、3和5天的HVSMCs增殖。星号（*）表示p值小于0.05。（b）培养1天和3天后，盖玻片、交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维上HVSMCs的CLSM图像。（c）在盖玻片、交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维上培养1天和3天的HVSMCs的FESEM形态。

图6.交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维的溶血活性和血小板粘附性。（a）纳米纤维与稀释的全血在37ºC下孵育1小时的溶血率。数据表示为平均值±SD（n=5）。（b）以盐水为阴性对照，以蒸馏水为阳性对照的纳米纤维的溶血活性试验的代表性照片。（c-h）分别在（c）盖玻片、（e）交联的PVA纳米纤维和（g）交联的FNS/PVA纳米纤维上的血小板粘附的FESEM形态。（d）、（f）和（h）是与（c）、（e）和（g）相对应的高倍率图像。

图7.（a）用交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒进行PAE实验的示意图。立即注射造影剂后，（b）左和（d）右前列腺血管造影，显示出前列腺的对比色。（c）和（e）显示左、右前列腺供血动脉均被交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒完全阻断，注射造影剂后未见动脉显影。

图8.用交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒进行前列腺栓塞前和栓塞后1、3和6个月的T2W MRI，显示冠状（左）、轴向（中）和矢状（右）视图。黄色箭头指示在前列腺中央腺体中的空腔形成。

图9.栓塞后1、3和6个月，交联的PVA和FNS/PVA纳米纤维颗粒之间PV降低率的比较。

图10.经过交联的PVA（左栏）和FNS/PVA（右栏）纳米纤维颗粒栓塞六个月的小猎犬的前列腺的总体外观和组织病理学发现。（a，b）前列腺切片的数码照片，显示前列腺腔内（箭头）。（c，d）H＆E染色表明在前列腺中部有空腔形成（箭头）。（e，f）来自梗塞前列腺标本的H＆E染色证实交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒以最小的炎症反应（黄色箭头）阻塞了前列腺动脉腔（黑色箭头）。（g，h）Masson三色染色切片显示残留前列腺中有大量纤维化形成（箭头）。

图11.用交联的FNS/PVA纳米纤维颗粒处理的非目标栓塞评估。（a）膀胱、（b）肾脏、（c）输精管和（d）直肠（H＆E染色）。