DOI:10.1016/j.matdes.2020.108768

功效和安全性是开发局部麻醉药缓释载体系统（LAs）时必须坚持和改进的基本特质。由于在多峰镇痛方案中使用了多种镇痛剂，而且药物之间的相互作用可能导致不良影响，因此这一点尤为重要。在此，研究者提出了一种新的LA载体给药方案：采用静电纺丝技术制备的PLGA纳米膜可以改善镇痛效果，并与组合镇痛方案具有更好的相容性。与迄今为止研究的其他LAs缓释系统相比，这种纳米膜的体外释放显示出长效释放的特性（约35天）。与利多卡因在大鼠术后疼痛模型中的浸润相比，通过纳米膜体内布比卡因给药具有更好的功效和更长的镇痛时间。此外，通过症状、组织学和药代动力学分析证实了单次使用或联合使用纳米膜的体内安全性。这些结果表明，与现有的LAs缓释产品相比，该缓释系统方案可以增强LAs的安全性和镇痛效果。

图1.Brennan切口模型照片。A：切口前准备。B：在距足跟边缘0.5cm处做1cm的纵向切口。C：屈肌升高。D：在纵向上用钝器解剖肌肉。E：用缝合线缝合伤口。F：完整的切口。

图2.载有布比卡因的纳米纤维和纳米膜的性质。（A）载有布比卡因的纳米纤维和（B）载有布比卡因的纳米膜的横截面SEM图像。（C）载有布比卡因纳米膜的XRD图谱、PLGA的结晶形态和布比卡因粉末形态。（D）PLGA、氯化布比卡因和载有布比卡因的纳米膜的FTIR光谱。（E）布比卡因在不同药物浓度的纳米膜中的累积释放曲线。

图3.在大鼠术后疼痛模型中的行为评估。（A）NS、Lido、Lido+BM、M和Lido+M组中von-Frey纤维细丝的缩足阈值；（B）NS组和含不同浓度布比卡因的纳米膜组（15％、25％或35％）的大鼠von-Frey纤维细丝的缩足阈值；（C）大鼠棉尖端的缩足频率；（D）大鼠热刺激后的缩足潜伏期；（E）大鼠自发性疼痛行为的累积时间。 NS，生理盐水；Lido，2％利多卡因；M，含25％布比卡因的纳米膜；BM，无布比卡因的纳米膜。数据表示为平均值±标准偏差，N=6，p＜0.05。

图4.大鼠DRG神经元的电生理记录。（A）L4 DRG在明场显微镜下的图像（黄色箭头：已记录细胞），白条：20μm。（B）传导速度测量（0.85 m/s，红色斑点和箭头：足底皮肤上的感受野）。（C）对持续3s的70mN von-Frey刺激的响应记录（即原始记录迹线）。（D）对不同力（10、30、50、70、90 mN）的响应。（E）对不同力的动作电位放电率（AP/s）的总结。（F）不同组中自发活动（SA）发生率的总结。naïve：来自5只未经手术的大鼠的N=38个神经元；NS：2只大鼠的N=12个神经元，在手术过程中用生理盐水浸润。Lido：用利多卡因浸润的2只大鼠的25个神经元；M：来自2只大鼠的N=19个神经元，其中含布比卡因负载纳米膜（25％）。数据表示为平均值±标准偏差，*p＜0.05，**p＜0.01

图5.检查切口周围皮肤的局部炎症反应。从H＆E染色的足底皮肤获得显微图像（×50）。（A）naïve组、（B）NS组、（C）M组（25％）和（D）RM组（黑条为200μm）。（D）表皮厚度和（E）表皮细胞计数合格。数据为平均值±标准偏差，N=9，*p＜0.05。naïve：未经手术的大鼠；NS：盐水浸润的大鼠；Lido：2只利多卡因浸润的大鼠；M：含载有布比卡因的定向纳米膜的大鼠（25％）；RM：含载有布比卡因随机纳米膜（25％）的大鼠。

图6.坐骨神经的神经毒性分析。从手术部位获得甲苯胺蓝染色的坐骨神经显微图像，纳米膜（25％）分别放大（A）200倍和（B）400倍，naïve神经分别放大（C）200倍和（D）400倍。比例尺：100μm。

图7.评估大鼠多器官的肌毒性和全身毒性。（A-L）中显示了经纳米膜（25％）处理或未处理的大鼠肌肉和许多重要器官的H＆E染色的显微图像（×100）。（M）术后1至5天大鼠血浆中的布比卡因浓度。N=3，数据表示为平均值±S.D。比例尺：100μm。