DOI: 10.1021/acsami.0c04102

当前的胶质母细胞瘤间质疗法可以克服血脑屏障，但是不能以阻止癌症复发的速率进行最佳的释放疗法。为了解决这一问题，使用了乙缩醛右旋糖酐（Ace-DEX）纳米纤维支架，因为该支架具有独特的降解速率，可转化为广泛的药物释放动力学。通过电纺Ace-DEX或聚乳酸（PLA）支架展示了药物释放速率的独特范围。由快速、中等和缓慢降解的Ace-DEX组成的支架每天可释放14.1%、2.9%和1.3%的紫杉醇。为了更好地了解紫杉醇释放速率对间质治疗的影响，研究了两种临床相关的原位胶质母细胞瘤小鼠模型：1）切除复发的手术模型（切除模型）和2）远处转移模型。在切除模型中，当结合速释和缓释支架观察到78%的长期存活率时，在切除模型中显示出独特的药物释放效果，而以中等释放率递送相同剂量的药物时，观察到了20%的存活率。相反，只有快速释放速率的支架在远处转移模型中显示出治疗效果。另外，酸敏感性Ace-DEX支架对与GBM肿瘤相关的较低pH条件有反应，与非酸敏感性PLA支架相比，当存在肿瘤时体内释放出更多的紫杉醇。可调降解和刺激响应特性的独特范围使Ace-DEX成为改善胶质母细胞瘤间质治疗的有希望的药物递送平台。

图1.聚合物对紫杉醇释放的影响。A）AcePTX/fast、B）Ace-PTX/med、C）Ace-PTX/slow和D）PLA-PTX/v.slow支架的扫描电子显微照片。比例尺为5µm。E）PTX的体外释放，以及F）Ace-PTX/fast（绿色三角形）、AcePTX/med（红色正方形）、Ace-PTX/slow（蓝色菱形）和PLA-PTX/v.slow（紫色圆圈）支架在体内的质量损失。数据点是平均值±标准偏差。G）从扫描电子显微镜照片测量的每个支架的纤维厚度。

图2.从小鼠大脑支架释放的PTX的药代动力学。A）实验过程示意图。将总剂量为200µg PTX的支架（Ace-PTX/fast，Ace-PTX/med，Ace-PTX/slow或PLAPTX/v.slow）植入小鼠右额叶的切除腔中。在指定的时间点，对小鼠实施安乐死，通过解剖取出大脑并进行分区以进行进一步分析。通过LC-MS/MS分析，在B）左支架半球和C）右支架半球中PTX浓度与时间的关系。数据点是平均值±平均值的标准偏差。D）在最初的7天中，来自负载PTX的支架的左右半球内PTX的曲线下面积（AUC）。

图3.PTX释放速率对GBM复发的影响。A）GBM切除和支架植入小鼠模型示意图。在右额叶植入胶质母细胞瘤细胞。通过生物发光成像（BLI）监测，肿瘤异种移植物迅速生长。然后在荧光引导下手术切除肿瘤，留下阳性的肿瘤边缘。然后将负载有PTX的聚合物支架植入切除腔中。用BLI监测治疗后肿瘤的生长。B）肿瘤切除后小鼠的代表性生物发光图像。BLI标度以辐射度（ρ/sec/cm2/sr）为单位。C）随着时间的推移治疗组的归一化生物发光。数据点是平均值±平均值的标准偏差。通过Mann-WhitneyU检验的统计学显著性，其中相对于1-20天之间未治疗组和Ace/空白，*p<0.05和**p<0.01；而相对于以下所有组，‡p<0.05：在9-41天的Ace-PTX/fast、Ace-PTX/med、Ace-PTX/slow和PLA-PTX/v.slow。D）Kaplan Meier生存曲线。通过Log-Rank检验的统计学显著性，其中相对于未治疗组，†p<0.001；相对于Ace-PTX/med和PLA-PTX/v.slow而言，＃p<0.02。

图4.PTX释放速率对远处GBM转移的影响。A）GBM对侧半球模型示意图。在左额叶植入胶质母细胞瘤细胞。将负载PTX的聚合物支架植入右额叶的切除腔中。用BLI监测治疗后肿瘤的生长。B）肿瘤切除后小鼠的代表性生物发光图像。BLI标度以辐射度（ρ/sec/cm2/sr）为单位。C）随着时间的推移治疗组的归一化生物发光。数据点是平均值±平均值的标准偏差。D）Kaplan Meier生存曲线。通过Log-Rank检验的统计学显著性，其中相对于未处理组，*p<0.05。

图5.GBM的存在对体内紫杉醇（PTX）释放的影响。A）在没有（蓝色）和含植入GBM细胞（红色）的琼脂凝胶上孵育14天后，PLA或降解速率不同的Ace-DEX支架释放的PTX曲线下面积（AUC）。数据表示为平均值±标准偏差，样本大小为3。*表示通过学生t-检验p<0.05。B）在没有（蓝色）和有（红色）肿瘤的小鼠中进行颅内植入后，从Ace-PTX/med支架释放的PTX的百分比。数据点是平均值±平均值的标准偏差，每个数据点的样本大小为3-7。††表示通过线性回归分析p<0.005。C）在没有（蓝色）和有（红色）肿瘤的小鼠中进行颅内植入后，从PLA-PTX/v.slow支架释放的PTX的百分比。数据点是平均值±平均值的标准偏差，每个数据点的样本大小为2-6，但第38、39、52、54、55天的数据点除外，在安乐死时移除的支架，用于肿瘤切除和复发研究。