DOI：10.1038/s41598-019-54283-y

间质化学疗法通过增强药物在肿瘤中的生物分布并避免全身毒性，在多形性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗中起着关键作用。因此，使用延长细胞毒性剂释放的新的聚合物结构可以增加存活率并防止复发。在活体脑肿瘤模型中评估了负载有卡莫司汀（BCNU）的新型核鞘纤维。由同轴电纺纤维膜形成三维盘，并测定其体外BCNU释放动力学。在颅内植入9L胶质肉瘤的同时或术后5天后，评估植入由压缩的核鞘纤维（纳米网）制成的圆盘后的体内存活率。纳米网和9L胶质肉瘤的共同植入导致统计学上显著的长期存活（＞150天）。空对照纳米网确认了这些新型植入物的安全性。同样，第5天的研究显示了显著的中位、总体和长期生存率，表明肿瘤生长的最佳控制，符合组织学和免疫组化分析。可生物降解的纳米网植入物进行的局部化疗是治疗脑肿瘤的新的治疗范例。具有同轴芯鞘结构的药物递送得益于高载药量、可控的长期释放动力学和缓慢的聚合物降解。这是目前治疗多形性胶质母细胞瘤的一个可喜的进展。

图1.烷基化剂BCNU对肿瘤细胞作用机制的说明。

图2.（a）固体膜和（c）多层纤维膜晶片的药物释放比较，以及（b）固体膜和（d）多层纤维膜随时间的相应示例性释放动力学。

图3. 纳米网的SEM图像：（a）不含核材料的对照样品；（b）薄鞘BCNU包封的纤维（UC-1，36层）；（c）厚鞘BCNU包封的纤维（UC-2，18层）。纳米网（UC-1）的照片（d）俯视图和（e）斜视图。

图4.试验1中纳米网圆盘的药物释放曲线：UC-1（蓝色），36层BCNU/pCPP-SA核和PCL鞘；UC-2（绿色）18层BCNU/pCPP SA核和PCL鞘；对照（红色），无核和PCL鞘。（n=3）详细成分见表1。

图5.在160天的时间（n = 3）内，静电纺细纤维膜（蓝色）和纳米网圆盘（红色）的药物释放曲线比较。

图6.颅内植入纳米网显著延长9L颅内胶质肉瘤的生存期：（a）试验1，第0天植入，植入UC-1和UC-2纳米网分别导致86%和100% LTS；（b）试验2，第5天植入，观察到UC-1和UC-2治疗组的中位生存期分别显著增加36和37天，（p<0.0001 与对照组相比）；（c）试验3，第5天植入，证实UC-1治疗的动物的中位生存率显著增长了50% LTS（p<0.0001 与对照组相比）。

图7.试验1组织学（第0天治疗）。冠状脑切片（顶排，2.5×）显示，（a）未经治疗的对照（CTR）大鼠体内存在大体肿瘤（*），而（b）UC-1和（c）UC-2纳米网治疗的大鼠体内的聚合物残留（φ）没有大体肿瘤的迹象。高倍放大（20倍）图像（下一行）显示在（d）对照脑边缘有一些浸润的高细胞肿瘤，在（e）UC-1和（f）UC-2治疗脑中有少量反应细胞（箭头）。对照组大鼠在第10天死于9L胶质肉瘤，而治疗组大鼠是健康的长期存活动物，在第150天牺牲以进行组织学分析。

图8.试验2免疫组织化学（第5天治疗）。于第12、43和30天因9L胶质肉瘤自然死亡的未治疗对照组（CTR）（顶排）、UC-1（中排）和UC-2治疗大鼠（底排）脑组织样本的IHC染色。对于每对图像，LEF是2.5倍放大的肿瘤和健康组织之间的边缘区域，右边是20倍放大接近肿瘤边缘的健康组织（一般位置在2.5×照片中用方框显示）。与对照组相比，抗NeuN（a）和抗GFAP（b）染色显示，治疗组大脑中来自健康神经元和星形胶质细胞的信号没有明显下降。星形胶质细胞和神经元的图像是从海马和皮层区域获得的，这些区域与圆晶植入物附近的肿瘤边缘相邻。

图9.实验2样品植入后纳米网圆盘的扫描电镜图像：（a）植入后18天的“无核”；b）植入后12天的“无药”；c）植入后32天的UC-1；d）植入后34天的UC-2；插图是相应圆盘的图像。