据统计，在美国每年100万例以上髋关节和膝关节置换手术中，大约有1%到2%会遭受由细菌生物膜（bacteria biofilms）引起的并发症感染。细菌生物膜感染是植入式医疗装置和假体最主要的并发症，指的是多层细菌在植入体表面附着并形成由蛋白质、糖类以及细菌DNA组成致密、难以渗透的生物膜。

　　对于术后即时引发的肿胀发红等急性感染，可以通过静脉注射抗生素治疗。然而，有些患者会遭受长达数月的轻度慢性感染，引起骨质流失，进而引起植入体松动，最终导致假体植入失败。

　　蓝色代表小鼠股骨处植入的未镀膜钛克氏针，红色代表细菌群落，黄色代表免疫细胞响应。图片来源：Lloyd Miller/Johns Hopkins Medicine

　　这类慢性感染十分难以治疗，并且，大部分情况下，患者必须遭受假肢取出、长期抗生素给药以及再次植入新的假肢等痛苦。据称，为治疗细菌生物膜引起的假肢感染，每位患者的花费将超过10万美元。

　　外科医生和生物医学工程师多年来苦心寻找更好的抗菌方法，以期减少植入式人工髋关节、膝关节以及肩关节引起并发症感染的风险。

　　10月24日，《Proceedings of the National Academy of Sciences》（PNAS）发表了约翰霍普金斯大学（The Johns Hopkins University）研究者在人造关节抗菌性领域的最新研究成果：以特定速率释放多种抗生素的载药纳米纤维镀膜，能够有效防止全关节置换（total jointreplacement）手术中一些严重的细菌感染并发症。

　　研究者称，虽然是在小鼠膝关节进行的概念验证性研究，该技术在矫形假肢领域具有“广泛的应用潜力”，小至螺杆、螺钉或者钢板，大至髋关节和膝关节的全关节置换、心脏起搏器、可植入心脏除颤器、血管支架等其他可植入医疗装置。

　　目前，已经有在植入医疗假肢时通过载药（抗生素）水泥、微球、垫片或者粉末等进行局部抗生素释放等方法。然而，这些方法往往只能一次性释放单一抗生素并且释放速率难以控制。

　　为解决这一难题，霍普金斯大学医学院皮肤科与骨科副教授劳埃德·S·米勒（Lloyd S. Miller）与材料与工程学教授毛海泉（Hai-Quan Mao）进行了密切合作，以期攻克难关。三年多以来，该团队致力于设计一种超薄、生物可降解的载药聚合物镀膜，以预期的速率释放多种抗生素。

　　（A）钛克氏针的静电纺丝PLGA/PCL复合纳米纤维镀膜过程。（B）钛克氏针显微图像：未镀膜之前、电喷射后、退火处理后。（C）不同比例PLGA/PCL复合纳米纤维镀膜克氏针表面扫描电子显微（SEM）图像。（D）加载两种抗生素后的纳米纤维荧光图像。图片来源：doi/10.1073/pnas.1613722113

　　研究者通过静电纺丝技术在钛克氏针（Kirschner wires）植入体表面进行两种生物兼容、生物可降解聚合物——聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）和聚己内酯（PCL）——纳米纤维镀膜，最终形成PCL薄膜中包埋PLGA纳米纤维的镀膜。其中，PLGA纳米纤维中能够加载多种抗生素药物，并通过调控PLGA：PCL聚合物比例来调控抗生素释放速率。

　　相比于其他的镀膜技术，该新型载药纳米纤维镀膜能够以可控速率释放多种（两种以上）抗生素。研究者使用的聚合物PLGA和PCL已获得美国FDA通过并广泛应用于许多医疗设备中，如可降解缝线、骨板以及药物递送系统。

　　注：克氏针（Kirschner wires）常用于骨科手术中的关节、骨头的位置固定。

　　为了验证抗感染特性，研究者在纳米纤维中加载甲哌力复霉素（rifampin）抗生素以及万古霉素（vancomycin）、达托霉素（daptomycin）或利奈唑酮（linezolid）三种抗生素之一，形成加载两种抗生素的复合药物纳米纤维镀膜。

　　其中，甲哌力复霉素具有优异的抗菌活性，但是却并不能单独使用，因为单独使用会导致细菌快速产生抗药性。所以，研究者将其与其他三种抗生素之一复合使用。

　　实验表明，复合抗生素纳米纤维镀膜中甲哌力复霉素的释放长达3到5天，而另一配合抗生素的释放长达7到14天。复合抗生素纳米纤维薄膜，既能达到有效的抗菌性，又避免了单独使用甲哌力复霉素而导致细菌抗性。

　　研究者分别将纳米纤维镀膜钛克氏针和未镀膜克氏针植入麻醉小鼠的膝关节，并引入通常会在骨科手术中引起生物膜感染的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。其中，金黄色葡萄球菌经过改造能够发出红色荧光，便于研究者无创地跟踪小鼠体内的感染情况。

　　小鼠感染后14天，研究表明：使用未镀膜克氏针的对照组小鼠中，所有小鼠的膝关节邻近感染组织充满了大量细菌，其中80%小鼠体内植入物表面布满细菌。相比之下，使用镀膜克氏针的实验组小鼠中，所有小鼠无论是膝关节附近组织还是植入体表面都没有检测到细菌。

　　米勒称：“我们能够彻底消灭感染，其他大多数方法只是减少细菌的数量，而不是可靠地阻止感染。”

　　两周实验过后，研究者将小鼠的膝关节和邻近骨组织取出进行进一步研究。研究发现，纳米镀膜不仅能够有效防止感染，也能完全避免骨质流失。通常，受感染的关节附近极易发生骨质流失，进而导致植入假肢的松动。

　　研究者称，在投入正式实用之前，还需要进一步测试载药纳米镀膜人体实验的效率和安全性，以及如何筛选适宜患者——例如，之前遭受过假肢关节感染的患者。（本文转自深科技）

　　参考：Polymeric nanofiber coating withtunable combinatorial antibiotic delivery prevents biofilm-associated infectionin vivo, Proceedings of the National Academy of Sciences, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1613722113